Le sue origini non sono note. Tra le molte ipotesi avanzate dagli storici nessuna sembra offrire riscontri precisi e inconfutabili. Di certo si sa che durante il periodo della dominazione normanna, Alessano assunse il ruolo di preminenza che manterrà  poi per lungo tempo sulle località  circostanti. In quel tempo la città  era anche sede vescovile. La diocesi fu poi soppressa ed aggregata a quella di Ugento nel 1818. Nel XIII secolo fu infeudata a Rodolfo d'Almeto, familiare e parente di Carlo d'Angiò; passò poi via via hai della Ratta, ai del Balzo, ai de Capua, ai Gonzaga, ai Guarini, ai Trani, ai Brayda, agli Ayerbo d'Aragona e da ultimo ad Antonio Zunica, marito di Luisa Riario Sforza. Interessanti i palazzi del Balzo e Sangiovanni risalenti al XVI secolo, ma in parte rimaneggiati nel Seicento e nel Settecento; palazzo Legari (1536); la Chiesa Madre, iniziata nel 1763, rimasta incompiuta, e dedicata al S. Salvatore; la Chiesa dei Cappuccini che ospita all'interno una splendida pala di legno intagliato e, nella frazione di Montesardo, il castello fortificato (XV sec.) e la Chiesetta rupestre di S. Barbara del secolo XIII. Tra i suoi cittadini illustri, Alessano annovera Francesco Storella; Cesare Rao, filosofo e fisico valentissimo; i pittori Aniello e Oronzo Letizia; gli scultori Placido Buffelli ed Emanuele Orfano; il filosofo Girolamo Balduino e il musicista Gervasio Melcarne (entrambi di Montesardo); il naturalista Oronzo Gabriele Costa e il Vescovo don Tonino Bello.